多项技术路线同时着力疫苗研发 最大限度缩短流程

疫苗研发正从多条技术路线同时推进

专家：最大限度缩短流程，相信不会成为“马后炮”

本报记者 张佳星

科技战疫进行时

17年前，突如其来的SARS病毒与才归国的国药中生集团总裁、党委书记杨晓明打了一场“遭遇战”。作为疫苗“老兵”，他深知条件、平台不足是当时的科研国情，疫苗研发时间长、以10年计、是“远水”。

17年后，迎战新冠病毒，他说，过去十几年的国家科技支撑，让中国的疫苗研发技术、平台、体系逐渐和国际接轨，疫苗从研发到生产是个长链条，我国的制度优势将凝结各方力量，在安全、有效的前提下，最大限度缩短流程。

有数据显示，迎战SARS，从公布病毒的基因组到研发出可用于人体试验的疫苗，人类用时约20个月；迎战寨卡病毒这一过程用了6个月；而现在，这个时间或许将更短。

“疫苗是接种进健康人的身体里，每一支疫苗都必须经历科学、严谨、规范的研发；疫情当前，研发又要与病毒拼速度。”杨晓明打了个形象的比喻，新冠病毒疫苗的研发就如同“高速走钢丝”，既要争分夺秒又要以人民的健康安全为准绳，丝毫不逾越。

1月22日，科技部“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”第一批应急攻关项目启动，快速疫苗研发是重要研发任务之一。国家成立了科技攻关组，发挥全国一盘棋的体制优势，各种资源综合利用，研发、监管、临床、生产同步行动，夜以继日，全力以赴，以最快的时间早日研发出新冠病毒疫苗。

多项技术路线同时着力疫苗研发

为了提高针对新型冠状病毒疫苗研发生产的成功率，中国生物技术发展中心副主任孙燕荣在2月4日国家卫健委新闻发布会上表示，我国科技界正在并行推进多个技术进行疫苗研究，以便能够早日实现疫苗研发的成功。

“传统的方法是灭活疫苗。”杨晓明说，“现在还有多个新的技术路线，比如亚单位疫苗、病毒载体疫苗，DNA疫苗或mRNA疫苗等。”

传统的灭活疫苗工艺“原汁原味”，是用被杀灭的病毒刺激健康人体内的免疫系统，产生出针对新冠病毒的抗体，达到预防疾病目的。

“灭活疫苗是将新冠病毒培养后，进行灭活和纯化制备成疫苗。灭活疫苗可由整个病毒组成，也可由其裂解片段组成。”杨晓明表示，在面对新发传染病时，灭活疫苗研发的工艺路线比较成熟，各个质量控制点和评价方法明确，规模化生产工艺对接容易。

重组蛋白疫苗则更像是用病毒的“人造蜡像(一部分)”，诱导人体产生免疫反应。

重组蛋白疫苗是将新冠病毒的部分功能基因在细胞或微生物中大量表达，经过纯化后制备的疫苗。中国科学院微生物研究所研究员严景华所在团队负责重组蛋白亚单位疫苗研究，她此前对媒体表示：“团队以前做过MERS(中东呼吸综合征)疫苗，效果很好，现在是按照这个模式来进行新冠病毒疫苗的研究。我们正在以小时为单位向前推进，争分夺秒。”

mRNA疫苗把蛋白合成的部分交给人体，效率更高，是用病毒的“人造蜡像”的“设计图纸”形成免疫记忆。

“mRNA疫苗是指在体外合成病毒的相关序列mRNA，将mRNA传递到人体细胞内形成免疫。”上海斯微负责人李航文表示，mRNA疫苗的生产无需依赖细胞扩增的过程，生产更容易放大。而且先期合成快，一旦在活体动物中验证能够产生有效抗原将很快向下推进。

另一种被称为病毒载体疫苗的技术，它让“从良”的病毒形成免疫记忆。通过在体外改造病毒，在细胞内大量扩增、纯化后制备的病毒载体疫苗，是把病毒进行了“移花接木”的改造，使其“从良”，然后在健康人体内形成免疫记忆。项目负责人、中国工程院院士、军事医学研究院研究员陈薇说得形象：在“学习”病毒的前提下，对病毒进行“手术”，用移花接木的方法，改造出一个我们需要的载体病毒，并注入人体产生免疫。

综上所述，几种技术路线，无论是“原汁原味”(灭活疫苗)，还是“蜡像”(重组蛋白疫苗)，还是“图纸”(mRNA疫苗)，再或者用“从良”病毒(病毒载体疫苗)，都是为了向健康的人体引入一种无害或者有轻度影响的物质，让身体形成免疫记忆，再遇到病毒时，激发免疫系统作战取胜。

多条赛道给出时间表，离全民防疫越来越近

2月1日，科技部启动的“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”中关于疫苗研发的应急攻关项目经过前期摸底和申报，正式开启。每个技术路线都由多个单位形成合力，从企业到科研院所再到高等级生物安全实验室等全面开启夜以继日的研发工作。

“2月6日，我们已经完成了第一批试验用mRNA疫苗的生产，产品自检合格，包装mRNA的纳米颗粒非常均一，达到相关标准，也经过了相应的检定。”军事科学院军事医学研究院项目负责人介绍，2月7日，mRNA疫苗接种到试验小鼠身上，开始免疫原性评价。这部分检测mRNA疫苗作为“图纸”进入正常小鼠体内之后，机体有没有根据“图纸”合成出特定的蛋白质，起到抗原的作用。如果抗原和新冠病毒抗原相似，那么才会形成新冠病毒的免疫记忆。

2月11日，相关单位启动了在动物模型上的攻毒试验，看接种了这种疫苗的小鼠是否会在新冠病毒攻击后仍能健康，并与未接种疫苗的小鼠进行对比。

项目相关负责人表示，目前mRNA的研发进程已经远超预期，展示了快速应答能力，未来还需要更多的动物实验，一个月之内可以基本明确不同的mRNA疫苗哪种保护力最佳。初步计划4月将进入安全评价阶段，通过后进入临床试验阶段。

在审评审批方面需要协调多部门前期进入，加速推进；生产方面，目前满足疫苗生产要求的生产规模可完成1万人份/天，需要在全国不同地方建立mRNA疫苗的生产线。

重组蛋白疫苗方面，新冠病毒中的S蛋白是最主要的抗原蛋白。“能够激发免疫力的只有一小部分。”严景华解释，目前的工作把这个最重要的部分拿出来，其他可能产生副作用抗体的部分去掉，并设计了提高免疫活性的全新结构。

目前，该类疫苗已经完成了抗原设计、筛选、小量表达和小鼠免疫等试验，正在进行有效性评价等研究，预计3月底初步获得动物有效性评价结果，4月建立生产工艺，5月获得符合注册要求的疫苗产品。

病毒载体疫苗方面，相关负责人表示，第一步通过重组腺病毒来表达新冠病毒的S蛋白基因。第二步制备毒种库。然后再重组检定合格、进行中试放大、工艺设计等。同时在动物模型上来评价动物保护性。目前该研究处于病毒毒种的构建阶段，已经重组出表达抗原能力高效的毒株，力争4月30日能够申报临床。

传统的灭活疫苗方面，中国生物相关负责人介绍，目前已完成病毒接种细胞，完成了病毒细胞的适应性传代培养，并合作开展了感染性动物模型的建立工作。同时并行开展了检测检定方法的建立工作，完成下游纯化方法的建立，并初步建立病毒灭活疫苗的质量标准，一旦灭活疫苗筛选完成，后面的工作将水到渠成。目前计划9月中下旬生产出合格样品申报临床试验。

“高速”开跑离不开过往的战疫积累

“多个技术路线并行就是为了早点研制出能够抗击疫情的疫苗。”杨晓明说，用“心急如焚”来形容各界对疫苗的期待丝毫不为过，但对于科学家来说，除了要“快”还要“好”，即尊重科学规律，实现安全、有效。

怎么才能好？过往的疫苗研发经历和平台，将大大缩短研发时间。

“非典时期，SARS病毒疫苗已经推进到了临床试验阶段。”杨晓明说，本次新冠病毒与SARS病毒有相似性，最起码是同类的，因此对于SARS病毒的灭活疫苗的生产路径、基础数据和实践经验，对于现行研究至关重要。

对于灭活疫苗来说，涉及安全性方面的疫苗株的培育、细胞基质的适应、规模化的制造，工艺质量稳定性的探索等工作有了初步的方向，可为疫苗研发缩短2—3年时间。所有这些技术平台，为灭活疫苗的“高速”开跑奠定了基础。

重组蛋白疫苗方面，万事俱备，只欠东风。中科院微生物所T细胞免疫调控研究组研究员孟颂东表示，在疫苗佐剂方面，团队研究出了目前唯一用于临床的天然佐剂——gp96介导的T细胞佐剂，两年前已开始中试化生产。重组蛋白疫苗方面一旦找到了免疫细胞的“激发蛋白”，一个月之内可进入动物试验阶段。

病毒载体疫苗方面，中国处于“领跑”地位。2014年，短短4个月，陈薇团队将世界上首个以腺病毒为载体的埃博拉疫苗推入了临床研究。经过严谨的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，于2017年10月19日成为全球首个埃博拉疫苗获批新药。陈薇在接受媒体采访时表示：“我相信我国科研人员的速度，疫苗不会是‘马后炮’。”

从串联到并联，“国字号”平台推进疫苗检定和生产

规模化的培养技术平台、规模化纯化平台、质量检测评估体系……科研攻关后，无论哪种技术路线出来的疫苗都需要突破生产关。

“疫苗是需要大规模生产的，再好的疫苗，如果产量不够，不能广泛使用，也难形成人群的免疫保护屏障。”杨晓明说，在国家重点支撑计划和863计划的支持下，在“十五”“十一五”“十二五”期间的科技投入支持下，各个专业研究院所、专业检定机构，包括中国生物在内的央企、民营企业及高校等，形成了疫苗综合性技术研究开发大平台体系。

按照常规的疫苗审评审批流程，临床研究者要向国家药监部门提出疫苗一次性临床基地申请，经核发批件后方可进行临床试验。临床样品必须经中国食品药品检定研究院检定合格。临床方案需通过第三方伦理委员会通过和国家药审临床专家认可，方可开展临床试验。

“目前的联防联控机制下，相关部门的审评审批和生产环节已经并行推进。”相关部门负责人表示，评审部门已经开展了早期介入工作，进入研发、试验的各个环节，给予建议和指导。例如中国食品药品检定研究院的技术标准部门、国家药品监督管理总局的审评中心等实时跟进，确保科研数据符合标准。

杨晓明表示，从产业化角度讲，我国是全球为数不多的几个品种齐全、质量优良、供应保障、且有一部分出口的疫苗生产国家之一；从研发创新的角度讲，通过这3个五年计划实施，以及863重大专项等支持，我国的疫苗研发创新实力不断提升，相信有效安全疫苗的研发不会成为“马后炮”。