我国创新药物研究成果首获《自然·医学》封面推荐

鼻咽癌治疗“中国方案”或改写全球标准

本报记者 马爱平

近日，《自然·医学》创刊26年来首次在封面推荐了中国创新药物研究成果——特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发/转移性鼻咽癌研究。在今年6月召开的2021年美国临床肿瘤学会年会上，该研究初次亮相即入选主会场“重磅研究摘要”，被认为是本年度最重要、有望改变临床诊疗实践的研究成果之一。

9月15日，由中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授牵头的特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发/转移性鼻咽癌研究(JUPITER-02研究)成果，以封面推荐形式刊登在国际顶尖期刊《自然·医学》杂志，这也是《自然·医学》创刊26年来首次在封面上推荐中国创新药物研究。徐瑞华为本文的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授和陈秋燕教授为文章的共同第一作者。

“这已经不是这项‘中国学者+本土创新药’组合的第一次‘C位出道’。在今年6月召开的全球顶级肿瘤领域学术大会——2021年美国临床肿瘤学会年会上，JUPITER-02研究初次亮相即入选主会场‘重磅研究摘要’，被认为是本年度最重要、有望改变临床诊疗实践、具有轰动性的研究成果之一。JUPITER-02研究成为美国临床肿瘤学会官方记录中首个入选全体大会的中国创新药物研究。”徐瑞华说。

为高发肿瘤研发“中国方案”

徐瑞华介绍：“鼻咽癌是一种侵袭性强的恶性肿瘤，特别是对于复发或转移性鼻咽癌患者，虽然有含铂化疗作为一线标准方案，但是患者治疗后中位无进展生存期只有7个月左右，一旦进展，二线开始无标准治疗，中位总生存期在1年左右。据统计，2020年全球确诊鼻咽癌新发病例数超过13万，其中近半数发生在中国，尤其是中国南方地区如广东、广西等，其余约30%发生在东南亚地区。”

“复发和转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。GP(吉西他滨联合顺铂)化疗方案是目前复发或转移性鼻咽癌患者的一线标准治疗方案，但疗效有限。”徐瑞华说，“这是临床需求急需被满足的领域，但由于发病区域相对集中，海外特别是欧美国家并不重视这个瘤种的药物研发，新药研发长期处于停滞状态，患者处于无创新药物或替代药物可用的状态。”

为中国高发肿瘤研发“中国方案”，徐瑞华团队等自2016年起就开始探索新兴免疫疗法与传统化疗相结合的创新型临床方案。

“我们在研究初期，通过查阅文献，列出了免疫治疗可能对其有效的肿瘤，做了一个篮子研究设计，其中就把鼻咽癌列为一个重要的疾病。”徐瑞华介绍。

在组织开展大量分子标志物分析后，研究人员惊喜地看到，鼻咽癌组织PD-L1表达水平极高，同时含有大量浸润淋巴细胞。以往也有研究观察到与鼻咽癌密切相关的EB病毒(EBV)可诱导癌细胞表达高水平PD-L1。这些都在提示，鼻咽癌是一种病毒诱导的，拥有较强免疫原性，可能适合免疫治疗的瘤种。

多中心研究验证治疗效果

特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶向的单抗药物，由君实生物研发生产。由于鼻咽癌癌细胞会表达高水平PD-L1，因此研究人员决定尝试将特瑞普利单抗用于鼻咽癌的治疗。

起初研究团队只是在Ⅰ期试验的第二阶段即Ⅰb/Ⅱ期进行了小样本量的探索性研究。研究发现，特瑞普利单抗免疫治疗对鼻咽癌取得了比较好的疗效。所以，研究人员又进行了Ⅱ期免疫单药二线及后线治疗研究。

随着后线治疗积极的结果在更大的样本中得到验证，研究团队又将药物推向了更早的一线治疗。在对临床方案设计、患者筛选和管理、疗效评估等一系列科学问题进行深入探讨后，2018年7月，特瑞普利单抗一线治疗鼻咽癌的Ⅲ期JUPITER-02研究在中国大陆、中国台湾、新加坡等地启动。

麦海强表示：“这个研究之所以要在不同的地方同时开展，是因为东南亚国家鼻咽癌从病理分型来说，大概95%都是未分化型的非角化性癌，这种癌症的发生跟遗传背景、病毒感染，包括一些生活方式是很密切的，通过开展多中心研究，一方面有利于病例的收集，另一方面研究结果也更容易得到通用性的推广。”

基于以上研究，今年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌适应症的免疫治疗药物。同月，国家药品监督管理局受理了特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发或转移性鼻咽癌新适应症的上市申请。

“新药的适应症开发往往充满挑战，要将风险变成机遇，就需要前期有大量的生物标记物研究和转化医学研究，帮助寻找合适的瘤种和适用人群，奠定大样本研究成功的基础。”陈秋燕说。

这项研究入组的时间是2018年11月到2019年10月，患者治疗以及后续的随访均处于疫情期间，这也给研究带来了非常大的挑战。“我们所有的研究者都与患者进行了密切的沟通，对每个患者的病情都做了充分的了解，提前对患者进行了安排，使得这项研究顺利进行，得以高质量地完成。”陈秋燕表示。

创新方案让本土新药走出国门

JUPITER-02研究——这项由中国研究者主导、应用本土新药、针对国人高发肿瘤开展的研究，取得了突破性的成果。

“特瑞普利单抗联合GP化疗方案一线治疗复发/转移性鼻咽癌有望改写全球治疗标准。”徐瑞华表示，值得一提的是，JUPITER-02研究是一项在中国、美国两地注册的Ⅲ期临床试验。该研究中纳入的鼻咽癌患者均为亚洲人，其病理类型主要是非角化性癌，为亚洲主要病理亚型。随后，美国食品和药物管理局(FDA)基于JUPITER-02研究的临床证据，授予特瑞普利单抗第二项突破性疗法认定。

今年3月，基于FDA授予的突破性疗法认定，君实生物宣布向FDA滚动提交特瑞普利单抗治疗复发或转移性鼻咽癌的生物制品许可申请，特瑞普利单抗成为首个向FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗。

徐瑞华说：“中国临床肿瘤学在过去10年发生了跨越式的发展。越来越多的中国临床研究成果得到世界权威学术平台的高度认可，中国肿瘤药物的研发同样走到了世界前列，这也证明了中国专家同样能够给世界同道带来指引和方向。随着中国科技创新实力的提升，会有越来越多的中国方案能够引领世界癌症治疗的标准。”

名词解释

一线用药：是根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物。

二线用药：是临床使用频率没有一线药物高或者效果没有一线药物明显以及不良反应多的药物。

临床试验分期：药物在完成动物实验之后还需要在人体进行试验。Ⅰ期是进行药品的安全性试验，受试者数量少，主要看受试者对药物的副作用是否耐受；Ⅱ期是在Ⅰ期的基础上再扩大受试人群，这个阶段主要是看药物的疗效如何，并继续观察药物安全性；Ⅲ期会进一步扩大受试人群，在更多受试者身上观察药物疗效，如果与对照组相比效果明显，研究人员会根据Ⅲ期的研究结果提交上市申请，经过药监局审批后，药物就可以上市了。

无进展生存时间：指肿瘤患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者死亡之间的这段时间。