正因如此,和许多以基础问题为导向做研究的科学家不同,许琪给自己的定位是一名“医学科学家”,并始终瞄准以解决临床实际问题为导向的研究目标。多年来,许琪都在从事重性精神神经疾病发病机制的研究,无论是精神分裂症、抑郁症、还是癫痫——她的“敌人”没有一个是可以掉以轻心的——它们的发病机制成因都极其复杂。“遗传学实际上是应用做脑疾病的,都是从基因组水平去寻找可能是由于什么缺陷导致的疾病,但离临床治疗常常还有一段距离,最终实现诊断治疗还需要很多学科共同努力。” 最近五年,许琪和团队重点研究了癫痫中的一个特殊类别——由于常规抗癫痫药物治疗无效,因此这个亚类在临床上被称之为“药物难治性癫痫”。“我们最终发现,之所以目前的药物均对其无效是因为这类患者的发病机制和其他癫痫不同,患者的问题不是出在通常认为的大脑神经元的离子通道上,而是由于星形胶质细胞中Hsp90β蛋白的异常表达使谷氨酸转运蛋白被过多降解,从而最终导致兴奋性神经递质谷氨酸在脑内堆积。”许琪介绍说。 找到了根源,才好“对症下药”寻到药物靶点。此后,许琪和她的团队又发现Hsp90抑制剂17AAG结合另一种小分子化合物具有的显着抗癫痫效果,在癫痫的啮齿类动物模型上达到了100%的控制率,因而也在战胜难治性癫痫这个“敌人”的道路上迈出了坚实一步。这不仅拓展了难治性癫痫的病理生理机制,还为颞叶癫痫等难治性癫痫的治疗提供了新思路。而这一研究成果也被自然子刊《Nature Reviews Drug Discovery》评为了2017年“当月全球新药发现亮点”。 在面对另一个强大的“敌人”——寻找抑郁症的易感基因的工作中,许琪需要克服更多阻碍。抑郁症是一种典型的多基因复杂性状疾病,它不像单基因病,只要找到一种基因缺陷就能发现患病原因。从遗传学研究来看,在抑郁症这样的多基因病里寻找致病基因,通常做法是在一堆“A+B”、“B+C”、“C+D”可能性里做筛选。“但这往往会让‘真凶’逍遥法外。”许琪决定转变以往思路,而是先从样本上下工夫。在遗传性研究中,许琪发现对样本进行分层,让样本纯净是一个极其重要的成功因素。最终,通过全基因组测序技术,在一项关于女性复发型重性抑郁症的遗传学研究中,许琪团队发现了两个与抑郁症相关的“漏网”基因。 |